PATOLOGIA/CITOLOGIA

ADAPTAÇÕES CELULARES E ACÚMULOS Conceitos gerais:     1. Hipertrofia: aumento do volume celular     2. Hiperplasia: aumento do número de células     3. Atrofia: diminuição do tamanho celular     4. Metaplasia: alteração celular – alteração da diferenciação celular     5. Acúmulos Intracelulares: armazenamento de substâncias              a. Substâncias normais: lipídios, proteínas, glicogênio e ferro.             b. Produtos endógenos anormais: proteínas geradas por genes alterados.             c. Produtos exógenos: agentes ambientais como antracótico e fuligem. Mecanismos celulares de adaptações: up/down-regulation de receptores.      A) Hiperplasia:     - Aumento do número de células capazes de se dividir.     - Hiperplasia e hipertrofia ocorrem juntas freqüentemente.     - Inibidores do crescimento celular: beta-TGF.     A1) Hiperplasia Fisiológica:              - Hormonal: glândula mamária             - Compensatória: quando parte de um órgão é removido (hepatectomias parciais, por exemplo) há aumento de sinalizadores como FN-(kappa)B, STAT, ativando o ciclo celular. Exemplos de hiperplasias: pó fatores de crescimento como a ligação entre HGF-cMet (receptor) – mitógeno hepático sendo também influenciado pelos fatores alfa-TGF e EGF (fator de crescimento epidérmico). Citocinas como IL-6 e alfa-TNF também influenciam no processo positivamente enquanto que o beta-TGF comporta-se como inibidor do crescimento. A2) Hiperplasia Patológica:      - Estimulação hormonal excessiva.     - Estímulo das glândulas endometriais por desequilíbrio entre o estrógeno e a progesterona.     - Hiperplasia patológica sob estímulo continuado transforma-se em uma neoplasia.     - Processo mostra-se fundamental em cicatrizações de feridas.     B) Hipertrofia: aumento do tamanho celular = aumento do órgão.     - Hormonal: útero gravídico (hipertrofia fisiológica); mamas (sob ação da prolactina e do estrógeno)     - Sobrecarga hemodinâmica: músculo cardíaco (hipertrofia patológica). Há alteração fenotípica (genes induzidos). Indução por fatores mecânicos e fatores tróficos (agentes vasoativos) alteram a secreção de peptídeo natriurético atrial e transformação da cadeia alfa em cadeia beta do MHC (cadeia da miosina).     C) Atrofia: diminuição do tamanho celular. C1) Fisiológica: embriogênese. C2) Patológica: por redução da carga de trabalho (membro fraturado, por exemplo); perda da inervação (lesão nervosa) com redução do tônus fisiológico; diminuição ou mesmo falta total do fluxo sangüíneo da região; nutrição inadequada (haverá uso inadequado do músculo como fonte de energia); perda da estimulação endócrina (atrofia fisiológica); envelhecimento (atrofia senil) ocorrendo naturalmente no cérebro e no coração; atrofia por pressão (compressão tecidual) observado por exemplo em tumores benignos. A via da ubiquitina-proteassoma é uma das vias de degradação protéica resultando numa diminuição do metabolismo celular. Importante observar que a célula atrófica não é uma célula morta, ela só esta com seu metabolismo reduzido!     D) Metaplasia: alteração reversível do tipo celular adulto. Caracteriza-se por uma espécie de adaptação a um estímulo. O epitélio colunar normal (secretor) é transformado em metaplasia escamosa (perda da secreção mucosa) podendo transformar-se em neoplasia. - metaplasia do tecido conjuntivo em tecido cartilaginoso, ósseo ou adiposo. Por exemplo a miosite ossificante. Há uma alteração na programação gênica das células pluripotenciais. E) Acúmulos Intracelulares: freqüentemente localizam-se dentro dos lisossomos. E1) Constituintes celulares normais acumulados em excesso como carboidratos, água, lipídios e proteína.  E2) Substâncias anormais (minerais e toxinas). E3) Pigmentos. Processo de acúmulo intracelular: - Substâncias endógenas produzidas normalmente mas a taxa de metabolização é inadequada.  - Defeito genético: acúmulo de substâncias endógenas e exógenas. - Depósito de substância exógena: acúmulo de partículas de carbono, sílica. Lipídios – - Triglicerídeos, colesterol, ésteres de colesterol e fosfolipídeos.  - Esteatose (degeneração gordurosa)     - Acúmulo anormal de triglicerídeos intracelulares.     - Fígado, coração e rim. - Fígado: esteatose intensa pode alterar uma função vital celular – precede a morte celular. Mostra-se como um vacúolo claro (pouco denso). - Coração: hipóxia moderada origina faixas de depósito gorduroso no músculo cardíaco, as hipóxias mais profundas originam depósitos mais uniformes.  - Colesterol e ésteres de colesterol: utilizados para síntese de membrana.  - Acúmulos:      - Aterosclerose: células da túnica íntima repletas de vacúolos lipídicos.     - Xantomas: aglomerados de células espumosas no tecido conjuntivo subepitelial da pele e tendões = massas tumorais (xantomas).     - Inflamações e Necrose: encontra-se macrófagos espumosos (amarelados).     - Colesterolose: acúmulo de macrófagos espumosos na lâmina própria da vesícula biliar. Proteínas –     - Gotículas eosinofílicas arredondadas, vacúolos ou agregados no citoplasma. Os acúmulos são incapazes de serem metabolizados: - Gotículas de reabsorção nos túbulos renais proximais: proteinúrias com gotículas hialinas róseas. - Síntese excessiva de proteínas secretoras normais: reticulo endoplasmático distribuído com grandes inclusões eosinofílicas = corpúsculos de Russell.  - Defeitos do dobramento das proteínas:     - arranjos na configuração das proteínas     - há intermediários neste processo de arranjo protéico que são vulneráveis à agregação (agregações).      - proteínas moleculares auxiliam no dobramento adequado. Alterados por calor, estresse = agregados = lise celular. Obs. Proteínas do choque térmico (hsp70 e hsp90) evitam o dobramento errôneo. - Defeito na alfa1-antipripsina = lentifica o dobramento – Enfisema pulmonar - Retardo na dissociação de uma proteína do canal de cloreto e seu protetor = dobramento anormal = Fibrose Cística - Agregação protéica anormal = doenças neurodegenerativas (Alzheimer, Huntington, Parkinson) e amiloidoses Glicogênio – - Defeitos nos metabolismos da glicose (diabetes mellitus) e do glicogênio = Acúmulos. - São vacúolos claros no citoplasma das células. - Acúmulos nos rins (túbulos proximais e alça de Henle), fígado e coração. Pigmentos – Exógenos: carbono acumulado em macrófagos pulmonares origina um pulmão escurecido, dito antracose. Pode ocorrer, em decorrência deste processo, enfisema pulmonar, fibrose e doença pulmonar grave = pneumoconiose do trabalhador do carvão. Tatuagens também são exemplos de acúmulos exógenos de pigmento.  Pigmentação exógena: carvão – antracose; sílica – silicose; amianto – asbestose; ferro – siderose; chumbo – plumbose (saturnismo): gengivas tornam-se azulados e danos graves ao sistema nervoso central ocorrem. Endógenos: Lipofuscina (pigmento insolúvel) – corresponde a sinais de lesões por radicais livres e peroxidação lipídica – natural do envelhecimento. Possui coloração castanho-amarelado. Tecidos lábeis (alto índice de renovação celular) = baixa lipofuscina; tecidos permanentes (neurônios, não entrando em mitoses) = aumento de lipofuscina; tecidos estável (baixo índice de renovação celular – coração, fígado e músculo esquelético) = aumento muito da lipofuscina. Obs. No cérebro há uma proteção mais intensa contra oxidação. Melanina – pigmento preto-acastanhado à negro configurando colorações a pele, olhos, e substância cinzenta do sistema nervoso. Quando amarelada é chamada de feomelanina (feocromocitoma) – formado quando a tirosinase oxida a tirosina em diidroxifenilalanina.      - A coloração da pele é composta pelo pigmento carotenóideo, melanina, hemoglobina + oxidação e hemoglobina mais gás carbônico.      - A síntese de melanina se dá por células denominadas melanócitos contendo melanossomas situados entre a derme e a epiderme. Os melanossomas migram para as vilosidades destes melanócitos unindo-se aos queratinócitos – Objetivo: proteção da pele contra radiações UVA e UVB por exemplo. Distúrbios: - Focais:      - Excesso: sardas, cloasmas (escurecimento das mamas e face em mulheres grávidas por alterações hormonais);     - Falta: vitiligo (etiologia desconhecida) e doença de Albright (manchas café-com-leite). - Generalizados: síndrome de Cushing (excesso) e albinismo (falta). Hemossiderina – amarelo a castanho-dourado derivado da hemoglobina. É decorrente de um excesso local ou sistêmico de ferro = grânulos de ferritina (hemossiderina). Presente em hemorragias grosseiras (aumento do ferro local); equimoses (onde o sangue passa de azul-avermelhado para azul-esverdeado – onde temos biliverdina transformada em bilirrubina – e amarelo dourado) – ferritina e hemossiderina; hemossiderose onde há depósito de hemossiderina devido a transfusões sangüíneas, ferro alimentar ou mesmo anemias hemolíticas, o depósito excessivo da hemossiderina causa a hemocromatose indicativa de lesão hepática e pancreática ou fibrose hepática podendo ainda ser indicador de diabetes mellitus e insuficiência cardíaca. Há um aumento na absorção do ferro caracterizando a hemocromatose. Déficit de ferro: má absorção (uso de antiácidos por exemplo altera o pH); diarréias agudas (pacientes HIV positivos); SPLUE (alergia ao glúten: causando déficit nutricional importante).  Hemossiderose: acúmulo de ferro nos tecidos com depósito de hemossiderina. O depósito excessivo = Hemocromatose (aumento da absorção do ferro). Radicais Livres: formas de radicais encontrados Superóxido (SOD) Hidroxila Peróxido de Hidrogênio (Catalase) Radical Singlet     - Patogenia: os radicais livres quebram as insaturações da cadeia carbônica – há lipoperoxidação da membrana plasmática – alteração da permeabilidade – processo necrótico + esteatose. Bilirrubina: provém da hemoglobina não contendo o ferro como adjuvante. Seu excesso causa a conhecida icterícia.  O esquema abaixo mostra o metabolismo da hemoglobina esquematizando a síntese do HEME e sua degradação. Lembrar que os acúmulos desse composto levam a situações muito graves como icterícias neonatais (normais por imaturidade hepática) e também situações extremas como Kernicterus onde a bilirrubina é muito elevada (>20mg/dL) sendo acumulada nos tecidos nervosos.  Devemos ainda observar que esse metabolismo todo elaborado, com diversos precursores, favorece a eliminação de precursores lipossolúveis por via renal na forma de urobilina e por via fecal na forma de estercobilina. Icterícia:      - Pré-hepática: há predomínio da bilirrubina indireta         - Anemias Hemolíticas         - Deficiências de carreadores na membrana canalicular do hepatócito         - Deficiência da enzima glicuronil transferase.     - Intra-hepática: há predomínio da bilirrubina direta         - Hepatites         - Colestases (cálculos obstrutivos na drenagem da bilirrubina – refluxos são observados). Obs. Nos distúrbios hepáticos onde a etiologia é indefinida (pré-hepático e ou intra-hepático) faz-se a dosagem da fosfatase alcalina. Mecanismos gerais de acúmulos intracelulares: (1) metabolismo anormal – esteatose hepática; (2) mutações causaram alterações no dobramento e transporte de proteínas; (3) deficiências de enzimas de metabolização; (4) incapacidade de degradar partículas fagocitadas. A figura abaixo mostra graus de lesões hepáticas levando em consideração a agressão ao órgão. Devemos considerar que a presença do tecido fibroso (colágeno) causa dano irreversível, acometendo a função hepática fisiológica. Calcificação Patológica – - Considera-se acúmulos de ferro, cálcio e magnésio: acúmulos podem ser locais, em tecido morrendo o que classificamos como calcificação distrófica.  - Depósito de sais de cálcio em tecidos vitais = calcificação metastática (hipercalcemias). a) Calcificação Distrófica: observada em áreas de necrose de coagulação, gomosa, caseosa e liquefativa. Ocorrem geralmente em ateromas e ateroscleroses, em válvulas cardíacas envelhecidas. São grânulos brancos, palpáveis. Há formação de minerais de fosfato de cálcio, cristalino. O processo ocorre em mitocôndrias de células mortas:     - o cálcio se liga ao fosfolipídeo da membrana;     - fosfatases da membrana geram fosfatos que se ligam ao cálcio;     - acúmulos de cálcio e fosfato interligados geram microcristais. Reguladores da calcificação distrófica: - Osteopontina: alta afinidade por hidroxiapatita - Osteonectina: SPARC (proteína rica em cisteina) se liga aos minerais - Proteína GLA da matriz (Mgp): evita calcificações b) Calcificação Metastática: ocorre em tecidos normais sempre que houver hipercalcemia         - aumento do PTH         - destruição do tecido ósseo         - distúrbios relacionados à vitamina D         - insuficiência renal - Ocorre em vasos e mucosas. - Há perda de ácidos pelos tecidos favorecendo a calcificação. - Nefrocalcinose e déficit respiratório podem ser observados. Envelhecimento Celular – - Fatores genéticos, sociais,, doenças como diabetes mellitus e ateroscleroses podem antecipar o processo de envelhecimento celular. - Idade: o efeito da idade é muito considerável nos processos bioquímicos – há declínio da fosforilação oxidativa, síntese de ácidos nucléicos, proteínas e enzimas.  - Os núcleos celulares tornam-se irregulares, surgem vacúolos mitocondriais, retículo endoplasmático esta reduzido e há acúmulo de lipofuscina (lesão oxidativa esta presente).  - Relógio celular: há um número limitado de divisões celulares (pré-definidas por um “programa gênico”). Há um aumento da expressão de genes que inibem o ciclo celular.     - Encurtamento do telômero: seqüências (TTAGGG) – seqüência é refeita pela enzima telomerase restaurando a porção distal dos cromossomos gasta a cada divisão celular. A cada divisão parte do telômero não se replica, sofrendo desgaste, por isso a necessidade da telomerase. Nos tumores a telomerase é superativada.      - Genes-relógios: há um programa para a morte senil.