terça-feira, 13 de março de 2012

PATOLOGIA/CITOLOGIA

MECANISMOS DA INFLAMAÇÃO - METABOLISMO DOS EICOSANÓIDES




Inflamação


Manifestações fisiológicas que envolvem as células de "defesa" - Linfócitos, Neutrófilos, Eosinófilos, Basófilos, Macrófagos, Plaquetas... 

• Repostas: 

   - Eritema (vermelhidão)
   - Calor
   - Edema
   - Dor
   - Infiltrdo celular
   - Acometimento da função tecidual local
   - Febre (condições mais generalizadas) 



Inflamação: Mediadores


• Diversas vias estão envolvidas na resposta inflamatória. 

• Muitas destas vias são controladas por citocinas ou outros mediadores solúveis. 

• O tipo de cascata (sistema) envolvido na resposta depende do tipo do estímulo deflagrador, sua porta de entrada e característica do hospedeiro.

• A resposta inflamatória pode ser benéfica ou prejudicial ao hospedeiro. 

Integração dos Sistemas Imuno-Hematológicos.Controle do Processo Inflamatório




Inflamação: resposta de duas faces


• Benefícios: 

   - Proteção ao organismo
   - Aumento da perfusão local - aumento do fluxo celular "defensor"
   - Exsudato: dilui ou inativa o imunógeno prejudicial
   - Aumento da secreção glandular - limpeza local
   - Coágulo local evitando disseminação
   - Cicatrização 

• Malefícios: 

   - Lesão temporária ou permanente dos tecidos acometidos
   - Alergias 
   - Hipersensibilidade
   - Doenças Auto-Imunológicas 

Componentes da Resposta Inflamatória




• Eosinófilos: associação com reações alérgicas e presença de infecções parasitárias (helmintos). Possuem grânulos com enzimas que produzem metabólitos tóxicos de oxigênio. 

• Mastócitos: residem em tecidos nas reações inflamatórias mediadas por IgE. Possuem grânulos com histamina, heparina, a-TNF, SOD, Peroxidases,... 

• Basófilos: encontram-se aumentados nas reações inflamatórias cutâneas tardias, doença de Crohn, nefrites, rinite alérgica, e conjuntivites alérgicas 

• Plaquetas: fragmentos celulares; função trombogênica e desgranulam liberando substâncias pró-inflamatórias: metabólitos do ácido araquidônico, fatores de crescimento, NA, 5-HT, PDGF, PAF, histamina, ... 

• Células Endoteliais: participam ativamente da resposta inflamatória, adquirem adesão aumentada para neutrófilos e monócitos. Algumas vezes expressam MHC de classe II. 

• Neutrófilos: presentes em infecções bacterianas, primeiras células a exercerem resposta imune. Alto poder fagocítico. 

Ativação Celular




Mediadores da Inflamação


• Histamina: interagem com receptores específicos como H1, H2 e H3. Aumentam a permeabilidade venular pós-capilar, vasoconstrição pulmonar, aumento da secreção de muco, aumento de GMPc e AMPc, produção de prostaglandinas no pulmão. 

• PAF: liberado pelas plaquetas, neutrófilos e mastócitos, ativam a síntese de leucotrienos (LTC4) e prostaglandinas, ativam o sistema complemento, induz desgranulação de neutrófilos e eosinófilos. Causam eritema e edema de infiltrado leucocitário, broncoconstrição, hiper-reatividade e vasoconstrição (vasodilatação em concentrações muito baixas). 

Eicosanóides ou Autacóides


São hormônios locais de curto alcance. 

São formados muito rapidamente exercem seu efeito biológico e são rapidamente degradados de maneira espontânea ou enzimática. 

São gerados por lipídeos de membrana quando estimulados: inflamações e hemostasia por exemplo. 

São produtos do metabolismo do ácido araquidônico, sendo este, um ácido graxo poliinsaturado de 20 carbonos derivado de fontes alimentares ou por conversão do ácido linoléico. São alvo da fosfolipase A2

Ativação Leucocitária - Estímulos à Fosfolipase A2




Metabolismo de Fosfolipídeos - SFA






Antiinflamatórios


• Reações Adversas Graves Relacionadas aos AINEs
   - Ibuprofeno
   - Naproxeno
   - Fembufeno
   - Indometacina
   - Sulindaco
   - Piroxicam
   - Diflunisal 

Reações em geral associadas ao trato gastrointestinal 



Ciclooxigenases - COX-1 e COX-2


• COX-1 é uma enzima constitutiva expressa na maioria dos tecidos, envolvida na homeostasia tecidual. Seu bloqueio esta relacionado com reações indesejáveis por parte dos AINES. 

• COX-2 é uma enzima induzida nas reações inflamatórias por IL-1 e a-TNF. 

   - Mediador na formação de Prostaglandinas e Tromboxanos. 

   - São alvo dos AINES mais modernos. 



Variações da Ciclooxigenase - Splicing




COX-3


• Busca de drogas que causem menos efeitos gastrointestinais e hepáticos. 

• Estudo dos AINES: Acetaminofeno (analgesia e antipirexia). 

• Especula-se que haja uma “COX-3” ou um erro no splicing da COX-1 formando COX-1V1. 

   - COX-3 retêm o íntron-1 (30-34 aminoácidos) no RNA processado. 

   - PCOX-1a: clone da COX-1 com retenção do íntron-1 mas deleção dos éxons 5-8. 

   - PCOX-1b: difere em 90 nucleotídeos da PCOX-1a. 

• Especula-se que a COX-3 atuaria na produção de prostaglandina central (hipotálamo, pituitária, plexo coróide, hipocampo). 

Mecanismo de Hipertermia Ocasionado por Eicosanóides Mediados pelas COXs




Cascata dos Eicosanóides e Gliomas - Hipótese Formulada




Produtos da Ciclooxigenase


• Principal produto da COX nos mastócitos são as prostaglandinas.
   - Vasodilatação
   - Edema
   - Febre
   - Dor (aumento da nocicepção)
   - Hipotensão em situações de mastocitose sistêmica 

• Efeitos da Prostaciclina: PGI2 
   - Vasodilatação
   - Inibição da Agregação Plaquetária
   - Nocicepção aumentada
   - Proteção gástrica 

• Efeitos dos Tromboxanos: TXA
   - Vasoconstrição 
   - Promoção da Agregação Plaquetária 

Produtos da 5-Lipooxigenase


• Leucotrienos: LTA4, LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4

• São ativados pela proteína ativadora de 5-lipooxigenase 
   - FLAP - 5-HETE - LT.
   - Vasoconstrição
   - Broncoconstrição
   - Aumento da Permeabilidade Capilar
   - LTB4: Quimiotático
   - Hipotensão e disritmias cardíacas quando injetados por via IV
   - Muito mais potente que a histamina 

Eicosanóides - Síntese das Lipoxinas


• Síntese transcelular, mais de um tipo celular envolvido.
• 15-lipooxigenase plaquetária
• Atividade anti e pró-inflamatória
• Inibem a quimiotaxia e aderência dos neutrófilos mas promovem a aderência dos monócitos
• Estimulam a vasodilatação se contrapondo ao LTC4 



Auto-Regulação


Fundamental para a homeostasia é a contra-regulação ou mesmo o feedback negativo observado entre os hormônios locais envolvidos na inflamação. 



Inibidores Seletivos da COX-2


• COXIBs
   - Rofecoxib - Vioxx® (Merck).
     • APPROVe - Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx.
     • VIGOR - Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research.
   - Celecoxib - Celebra® (Pfizer).
     • CLASS - Celecoxib Long Term Arthritis Safety Study.
   - Etoricoxib - Arcoxia® (Merck).
   - Parecoxib - Valdecoxib - Bextra® (Pfizer).
   - Lumiracoxib - Prexige® (Novartis).
     • TARGET - Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial. 

Rofecoxib (Vioxx®) - APPROVe Trial


• Estudo realizado pela Merck para avaliar o efeito do Vioxx® na prevenção à recorrência de pólipos adenomatosos. 
• Observaram o aumento na incidência de doenças cardiovasculares bem como AVCI após uso crônico do Rofecoxib 25mg (T > 18 meses). 
• FDA pediu que fosse implantada uma advertência na bula do Vioxx®.
• 30 Setembro de 2004 a Merck pede a retirada da droga do mercado.
• Rendimento U$ 2,5 bilhões só em 2003. 

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