PATOLOGIA/CITOLOGIA

NERVOS PERIFÉRICOS     O principal componente estrutural do nervo periférico é a fibra nervosa (um axônio com célula de Schwann e bainha de mielina). Um nervo consiste em numerosas fibras agrupadas em fascículos por bainhas de tecido conjuntivo. As fibras nervosas mielinizadas e não-mielinizadas estão entremeadas dentro do fascículo. No nervo sural, o nervo mais comumente examinado por biópsia e um nervo sensitivo relativamente puro, as fibras mielinizadas têm um diâmetro variável entre 2-16 micrômetros e uma distribuição bimodal; os axônios menores, com diâmetro médio de 4 micrômetros, são aproximadamente duas vezes mais numerosos que os axônios grandes, cujo diâmetro é de 11 micrômetros. Os axônios são mielinizados em segmentos (internodos) separados por nodos de Ranvier. Uma única célula de Schwan supre a bainha de mielina de cada internodo. A espessura da bainha de mielina é diretamente proporcional ao diâmetro do axônio, e, quanto maior o diâmetro axonal, mais longa a distância internodal. A mielina no sistema nervoso periférico é semelhante, em composição global de lipídios e proteínas, à mielina do sistema nervoso central; contudo, a mielina do sistema nervoso periférico possui maior quantidade de esfingomielina e glicoproteínas. Algumas proteínas da mielina são específicas da mielina do sistema nervoso periférico, enquanto outras são compartilhadas com a mielina do sistema nervoso central. A proteína zero da mielina (MPZ) é a proteína principal, constituindo quase 50% da proteína da mielina do sistema nervoso periférico. Nas bicamadas lipídicas compactas, a MPZ é uma proteína transmembrânica, cuja parte externa pode atuar na compactação de camadas apostas de mielina. A proteína básica da mielina é a segunda proteína mais abundante; localiza-se topograficamente na face interna das bicamadas na linha densa principal de mielina. A proteína da mielina periférica 22 (PMP22) é uma proteína transmembrânica de 22kD localizada na mielina compacta.      Os axônios não-mielinizados são mais numerosos que os mielinizados. Variam em tamanho de 0,2-3 micrômetros. O citoplasma de uma célula de Schwann envolve e isola umas das fibras não-mielinizadas em número variável (5 a 20). As células de Schawnn associadas a fibras mielinizadas ou não-mielinizadas possuem núcleos ovais pálidos com uma distribuição homogênea de cromatina e um corpo bipolar alongado. À microscopia eletrônica, as células de Schwann, ao contrário dos fibroblastos e histiócitos endoneurais, têm uma membrana basal.      Os axônios periféricos contêm organelas e estruturas citoesqueléticas, incluindo microfilamentos, vesículas, retículo endoplasmático liso e lisossomas. Grânulos de centro denso e vesículas revestidas estão localizados nos terminais nervosos. A síntese de proteína não ocorre no axônio, e o fluxo axoplasmático transporta proteínas e outras substâncias sintetizadas no pericário ao longo do axônio. Um sistema de transporte retrógrado serve como um sistema de feedback para o corpo celular.      Há três componentes principais de tecido conjuntivo do nervo periférico: o epineuro, que contém todo o nervo; o perineuro, uma bainha concêntrica e multilaminada de tecido conjuntivo que encerra cada fascículo; e o endoneuro, que circunda fibras nervosas individuais. O microambiente do nervo é regulado pela barreira perineural (formadas pelas junções impermeáveis entre células perineurais), barreira hematoneural e barreira nervo-liquórica. Os capilares endoneurais provêm dos vasos nervorum, e suas células endoteliais formam junções impermeáveis para estabelecer a barreira hematoneural. Verificou-se que essa barreira é relativamente menos competente dentro das raízes nervosas, gânglios das raízes dorsais e gânglios autonômicos do que ao longo do resto do nervo. A barreira nervo-liquórica é formada pelas junções impermeáveis entre as células que formam a camada externa da membrana aracnóidea. Essas células se fundem com o perineuro das raízes e com os nervos cranianos quando eles deixam o espaço subaracnóideo. As fibras motoras e sensitivas, que são separadas dentro das raízes anteriores e posteriores, entremeiam-se dentro dos nervos sensitivomotores mistos que saem do canal vertebral. Reações Gerais da Unidade Motora –      As duas principais respostas do nervo periférico às lesões baseiam-se no alvo da agressão: a célula de Schawnn ou o axônio. As doenças que afetam principalmente a célula de Schawnn acarretam perda da mielina, referida como desmielinização segmentar. Em contraste, o comprometimento primário do neurônio e seu axônio leva à degeneração axonal. Em algumas doenças, a degeneração axonal pode ser seguida por regeneração axonal e reinervação do músculo. Os dois principais processos patológicos observados no músculo esquelético são atrofia por desnervação, que sucede a perda de axônios, e aquele devido a uma anormalidade primária da própria fibra muscular, chamada de miopatia. Desmielinização Segmentar –     A desmielinização segmentar ocorre quando há disfunção da célula de Schawnn ou lesão da bainha de mielina; não existe anormalidade primária no axônio. O processo afeta algumas células de Schawnn e seus internodos correspondentes, enquanto poupa outras (figura 1). A mielina em desintegração é engolfada, inicialmente por células de Schawnn e, depois, por macrófagos. O axônio desnudo constitui um estímulo à remielinização. Uma população de células dentro do endoneuro tem a capacidade de substituir células de Schawnn lesadas. Essas células se proliferam e circundam o axônio e, com o tempo, remielinizam a parte desnuda. Contudo, os internodos mielinizados recém-formados são mais curtos que os normais, sendo necessário vários para cobrir a região desmielinizada. A nova bainha de mielina também é fina em proporção ao diâmetro do axônio. Figura 1. Unidades motoras normais e anormais.     Com episódios seqüenciais de desmielinização e remielinização, há acúmulos de fitas de processos de células de Schawnn que, na secção transversal, aparecem como camadas concêntricas de citoplasma das células de Schawnn e membrana basal redundante circundando um axônio finamente mielinizado (bulbos de cebola) (Figura 2). Com o tempo, muitas neuropatias desmielinizantes crônicas resultam em lesão axonal. Figura 2. Microscopia eletrônica de um único axônio finamente mielinizado circundado por células de Schwann dispostas concentricamente formando um bulbo de cebola. Degeneração Axonal e Atrofia de Fibras Musculares –     A degeneração axonal é o resultado de destruição primária do axônio, com desintegração secundária da sua bainha de mielina. A lesão do axônio pode advir de um evento focal que ocorre em algum ponto ao longo da extensão do nervo (como um traumatismo ou mesmo um evento isquêmico) ou de uma anormalidade mais generalizada que afeta o corpo celular neuronal (neuronopatia) ou seu axônio (axonopatia). Quando a lesão axonal resulta de uma lesão focal, como a transeção traumática de um nervo, a parte distal da fibra sofre degeneração walleriana (Figura 3). Dentro de um dia, o axônio se desintegra e as células de Schawnn afetadas começam a catabolizar a mielina e, depois, engolfam fragmentos de axônio, formando compartimentos pequenos e ovais (ovóides de mielina). Macrófagos são recrutados para o local e participam da fagocitose de restos derivados dos axônios e da mielina. O coto da parte proximal do nervo dividido mostra alterações degenerativas que envolvem os dois ou três internodos mais distais e, então, apresenta atividade regenerativa. Nas neuronopatias ou axonopatias de lenta evolução, as evidências de degradação da mielina são escassas porque apenas algumas fibras estão se degenerando em um dado momento. Figura 3. Degeneração Walleriana. Microscopia eletrônica de um axônio em degeneração (seta). Várias fibras não-mielinizadas ao redor (cabeça da seta). O axônio esta distendido e em intensa degeneração de organelas e corpúsculos densos.     Quando ocorre degeneração axonal, as fibras musculares dentro da unidade motora afetada perdem seus impulsos neurais e sofrem atrofia por desnervação. A desnervação do músculo acarreta um decremento da síntese de miosina e actina, com uma diminuição do tamanho celular e reabsorção de miofibrilas, mas as células permanecem viáveis. Em secção transversal, as fibras atróficas são menores que o normal e exibem uma forma aproximadamente triangular (“anguladas”). Há também reorganização citoesquelética de algumas células musculares, que produz uma zona arredondada de filamentos desorganizados (fibra em alvo).      A atrofia tipo específica é observada tipicamente em alguns estados patológicos. A atrofia das fibras tipo 2 é um achado relativamente comum e esta associada a inatividade ou desuso. Esse tipo de atrofia por desuso pode ocorrer após fratura de um osso, por exemplo, como também nas doenças neurodegenerativas. Regeneração Nervosa e Reinervação do Músculo –     Os cotos proximais dos axônios degenerados podem desenvolver novos cones de crescimento à medida que o axônio cresce novamente. Esses cones de crescimento usarão as células de Schawnn desocupadas pelos axônios degenerados para guiá-los. A presença de múltiplos axônios de pequeno calibre, intimamente agregados e finamente mielinizados, é uma evidência de regeneração (grupo de regeneração). Esse recrescimento de axônios é um processo lento, aparentemente limitado pela taxa do crescimento lento do transporte axonal, o movimento de filamentos de tubulina, actina e intermediários, da ordem de 2mm/dia. A despeito desse ritmo lento, a regeneração axonal responde por parte do potencial de recuperação funcional após uma lesão axonal periférica.      A reinervação das fibras musculares atróficas dentro de uma unidade motora lesada ocorre quando os axônios vizinhos normais, pertencentes a uma unidade indene brotam para reinervar os miócitos desnervados e incorporá-los à unidade motora sadia. Assim, o número de fibras musculares dentro da unidade motora reinervadora sadia aumentará. Como a tipagem das fibras musculares é definida pelo neurônio inervador, as fibras reinervadas recém-adotadas assumem o tipo de suas vizinhas. O resultado da reinervação é a perda do padrão em tabuleiro de xadrez e a ocorrência de uma área de miócitos contíguos exibindo o mesmo tipo histoquímico. A atrofia de grupos sobrevém quando um grupo de determinado tipo, por sua vez, torna-se desnervado porque é afetado no curso da progressão da doença. Reação da Fibra Muscular –     Embora um amplo espectro de doença possa afetar o músculo, há um número relativamente limitado de reações patológicas dos miócitos. As seguintes alterações patológicas podem ser observadas nas miopatias, bem como nas doenças cuja patogenia envolve fatores externos ao músculo e apenas secundariamente atinge as células musculares. As reações obsevadas: - Necrose segmentar: destruição de apenas uma parte da extensão do miócito, pode ser seguida por miofagocitose à medida que macrófagos infiltram a região. Seja qual for a causa, a perda de fibras musculares acarreta, com o tempo, depósitos extensos de colágeno e infiltração gordurosa.  - Vacuolização, alterações das proteínas estruturais ou organelas e acúmulo de depósito intracitoplasmático. - Regeneração: ocorre quando células satélites localizadas perifericamente proliferam e reconstituem a parte destruída da fibra. A célula em regeneração apresenta grande quantidade de nucléolos e o citoplasma repleto de RNA tornando-a basófila.  - Hipertrofia: ocorre em resposta a uma carga aumentada, seja no exercício físico ou numa doença nos quais as fibras musculares são lesadas.